РЕФЛЕКТОРНАЯ НЕЙРОИММУНОМОДУЛЯЦИЯ В СОВРЕМЕННОЙ РЕАБИЛИТОЛОГИИ

В последней четверти прошлого века на основании обобщения ряда экспериментальных и клинических данных появилось новое научное направление – психонейроиммунология, основу которого составила концепция о многоуровневом характере взаимных влияний вегетативных и психических механизмов регуляции иммунного ответа организма [1]. Одним из важнейших практических аспектов этой концепции является то, что внешние стимулы, не имеющие непосредственных мишеней в иммунной системе, могут существенно изменять её функциональное состояние. Предполагают, что иммунная система опосредует все психосоциальные влияния на состояние соматических и психических функций организма [2].

По мере развития представлений о нейроэндокриноиммунных взаимодействиях (НЭИВ) становилось всё более очевидным, что они определяют некоторые конституциональные свойства организма, индивидуальные типы адаптационных реакций, вовлекаются в патогенез любых заболеваний а, следовательно, должны быть мишенью медицинской реабилитации [3, 4].

В базе данных Pubmed, представленных на начало 2012 г., по поисковому слову «immunorehabilitation» было обнаружено всего 9 публикаций. Согласно определению академика Р.В. Петрова (1994) иммунореабилитация — это восстановление функциональной активности иммунной системы и здоровья человека при применении комплекса медикаментозных и немедикаментозных мероприятий. Такое малое представительство компенсируется 216982 статьями, найденными по слову «immunomodulation». Эту диспропорцию можно объяснить более широким семантическим полем термина «иммуномодуляция», которая определяется как мероприятия, направленные на балансировку иммунного ответа путем его стимуляции или супрессии с помощью различных воздействий на иммунную систему. Несмотря на продекларированное применение немедикаментозных мероприятий, основное внимание клинических иммунологов сосредоточено на разработке медикаментозных подходов к решению проблемы. На долю иммуномодуляции физическими факторами приходится только 4,8 % от общего числа публикаций по иммуномодуляции. Среди 109555 источников по физиотерапии только в 414 (0,4%) рассматриваются вопросы иммуномодулирующего действия использованных лечебных факторов.

Функции иммунной системы обеспечиваются сложным разветвлённым каскадом НЭИВ. Изменения параметров любого из процессов, составляющих НЭИВ, неизбежно сказывается на течении сопряжённых с ним реакций. Предполагаемые на основании результатов исследований in vitro, эффекты иммуномодулирующих препаратов не ограничиваются их непосредственным действием на клетки-мишени иммунной системы. In vivo эти препараты неизбежно вторгаются в сложноорганизованный многокомпонентный континуум НЭИВ. Последствия этого вторжения могут быть непредсказуемыми уже потому, что множество составляющих этот континуум молекулярных механизмов остаются пока малоизученными. Кроме того, использованию препаратов естественных медиаторов и гормонов иммунной системы свойственны известные недостатки заместительной терапии.

Несмотря на превалирующие разработки в области лекарственной иммуномодуляции, накоплен немалый позитивный опыт и по применению с этой целью физических факторов. В обзоре [5] проанализированы и обобщены данные по иммуномодулирующему действию ряда лечебных физических факторов. Преимущества физиотерапевтической иммуномодуляции заключаются в более широком диапазоне лечебного действия, практически полном отсутствии побочных эффектов и осложнений, возможностью комплементарного использования с лекарственными препаратами. Обсуждая механизмы иммуномодулирующего действия лечебных физических факторов, автор отмечает роль кожи как нейроиммуноэндокринного органа, обеспечивающего генерацию как локальных, так и распространяющихся на всю иммунную систему иммунных ответов. Систематические исследования иммуномодулирующего действия физиотерапевтических методов проводятся в РНЦ Медицинской Реабилитации и Курортологии [6, 7]. Большой вклад в развитие направленной ультразвуковой иммуномодуляции и микроволн миллиметрового диапазона внесли работы, проведенные в Пятигорском НИИ Курортологии [8, 9].

По состоянию на 23.11.2013 в Pubmed по запросу immunomodulation / acupuncture обнаружено 88 публикаций, 6 из которых представлены библиографическими описаниями русскоязычных статей. Согласно предложенной номенклатуре [10], акупунктура является частным разделом рефлексотерапии, саногенетические эффекты которой в значительной мере обусловлены нейроиммунологическими механизмами. Эти обстоятельства обусловили появление термина «рефлекторная нейроиммуномодуляция» [11 - 13]. Сформировавшиеся в последние годы представления о НЭИВ подводят современный теоретический базис под многочисленные наблюдения эффективности рефлексотерапии в различных областях клинической медицины. Литературные данные и результаты собственных исследований дают основание рассматривать рефлекторную нейроиммуномодуляцию как один из наиболее естественных и безопасных подходов в медицинской реабилитации [12 - 14].

Естественность рефлекторной нейроиммуномодуляции следует из того, что принципиальные этапы эволюционного развития нервной и иммунной систем совпадают по времени. Зачатки нейроиммунных взаимосвязей обнаруживаются уже у беспозвоночных животных. Их рациональность представляется достаточно очевидной. Альтерированные и гибнущие в месте повреждения собственные клетки начинают восприниматься организмом как чужеродные. Кроме того, при нарушении барьерной функции покровных тканей резко возрастает проникновение исходно генетически чужеродных агентов. Во избежание фатальных для организма последствий, как собственные повреждённые клетки, так и поступающие извне антигены должны как можно быстрее стать мишенями фагоцитирующих и цитотоксических клеток. Именно поэтому уже на ранних этапах эволюции возникло тесное сопряжение физиологических и иммунологических защитных механизмов.

Эволюционно древние защитные механизмы сохраняют доминирующее положение в иерархии позже сформировавшихся гомеостатических и адаптивных системах. Поэтому лечебно-профилактические воздействия, адресованные к гомеостатической системе НЭИВ, обеспечивают принципиальную возможность регуляции всех прочих систем организма. Инвазивные методы рефлексотерапии в виде традиционного иглоукалывания и прижигания можно представить как миниатюрные модели естественных повреждающих воздействий, на которые организм реагирует выработанными в процессе эволюции сопряжёнными нейроэндокринными и иммунными реакциями. В этом заключается биологически обусловленное уникальное действие механических и термических стимулов на точки акупунктуры. Одним из основных постулатов традиционной акупунктуры является неразделимость психических и соматических функций человека. Стимуляция точек акупунктуры оказывает одновременное влияние как на вегетативное обеспечение деятельности органов и тканей тела, так и психофизиологическое состояние человека.

Сформировавшиеся в 70-х годах прошлого века представления об APUD – системе как периферическом аналоге классической эндокринной системы в дальнейшем трансформировались в представления о периферической нейроэндокриноиммунной системе (ПНЭИС). Теперь известно, что деятельность ПНЭИС реализуется с участием множества субстанций, осуществляющих сочетанную регуляцию ноцицептивных и иммунных реакций. Действуя по ауто- и паракринному принципу, кожная ПНЭИС может играть роль как нейтрализатора, так усилителя ноцицептивных воздействий. Аналогичные свойства проявляют и ПНЭИС всех прочих органов и тканей, обеспечивая их гомеостаз и локальный защитный эффект.

Анализ результатов собственных исследований и многочисленных литературных данных привёл к выводу, что нейроэндокриноиммунология боли является наиболее продуктивным направлением дальнейшего изучения научно-практических аспектов проблемы НЭИВ [15, 16]. Этот подход привёл к пересмотру сформировавшегося ранее представления о том, что первым уровнем модуляции ноцицепции являются нейроны дорсальных рогов спинного мозга. Уже на уровне периферических афферентных нервных волокон (ПАНВ) имеется система контроля боли. Её ноцицептивная часть представлена провоспалительными цитокинами и другими алгогенами, а антиноцицептивная – локально выделяющимися кортикотропин-рилизинг гормоном (КРГ), опиоидными пептидами и противовоспалительными цитокинами. Вследствие непрерывной взаимообусловленности каскадов этих реакций она обозначается как локальный регуляторный континуум НЭИВ (рис. 1).

Рис. 1 Основные элементы локального регуляторного континуума НЭИВ, обеспечивающие сочетанный контроль боли и иммунитета при стимуляции кожной ПНЭИС.

Обозначения: АДФ – аденозиндифосфат, БК – брадикинин, ГИС – гистамин, ДК – дендритные клетки, ИЛ-1 – интерлейкин –1, КА – каллидин, КГРП - кальцитонин-ген-родственный пептид, КРГ - кортикотропин-рилизинг гормон, ЛТ – лейкотриены, МФ – макрофаги, НКА – нейрокинин А, ЛФ – лимфоциты, ОП – опиоидные пептиды, ПАНВ – периферические афферентные нервные волокна, ПГЕ2 - простагландин Е2, СТ – серотонин, ТК – тучные клетки, ТЦ – тромбоциты, ФНО? -фактор некроза опухоли альфа, ФРН – фактор роста нервов, SP - вещество П.

Ноцицептивный стимул активирует ПАНВ и одновременно повреждает часть клеток их микроокружения и капиллярное русло. Выделяющиеся при этом нейропептиды – SP, КГРП в совокупности с классическими нейромедиаторами (АХ, НА) по механизму аксон-рефлекса активируют неповрежденные клетки микроокружения ПАНВ: макрофаги, лимфоциты, фибробласты и тучные клетки. В ответ на эту активацию макрофаги выделяют ИЛ-1 и ФНО?, а лимфоциты – КРГ и ОП. Под влиянием ИЛ-1 и ФНО? резко возрастает продукция фибробластами ФРН, действие которого в периферической сенситизации может осуществляться несколькими путями. Он вызывает дегрануляцию тучных клеток с выбросом ими гистамина и других алгогенов, а также повышает выделение из ПАНВ алгогенных пептидов (нейрокинины, КГРП).

КГРП наряду с другими нейрогенными пептидами (нейрокинины, SP) выделяется из сенсорных нервных окончаний и в нормальных физиологических условиях. При повреждении ткани выделение этих пептидов резко увеличивается и они активно вступают в комплексный процесс периферической сенситизации. Обладая алгогенным действием, эти вещества соучаствуют в реакциях, вызываемых ИЛ-1, брадикинином и простагландинами, обеспечивая нейрогенный компонент воспаления. В зависимости от используемой экспериментальной модели, естественных условий повреждения и последующего развития патологического процесса сенситизирующие агенты могут занимать различные места в каскаде событий, приводящих к снижению порога возбудимости ПАНВ. Более того, мнения исследователей относительно направленности действия ряда цитокинов и ростовых факторов на ПАНВ расходятся. Следуя закономерности «доза – эффект», каждый из них в принципе может участвовать в развитии как гипер-, так и гипоалгезии.

Главная роль в антиноцицепции, как в периферической, так и центральной системах контроля боли отводится опиоидным пептидам. В тканевых макрофагах, тучных клетках, лимфоцитах и плазмоцитах обнаружена мРНК проопиомеланокортина (ПОМК) и препроэнкефалина А, а сами клетки интенсивно взаимодействуют с антителами к ?-эндорфину и мет-энкефалину. Выделенный лимфоцитами ?-эндорфин, связывается с опиоидными рецепторами периферических афферентных нервных волокон, оказывая местное обезболивающее действие.

В настоящее время установлено, что ИЛ-1? не только сенситизирует нейромембраны, но и непосредственно вызывает возникновение потенциала действия в пептид - содержащих волокнах первичных ноцицептивных нейронов спинномозговых ганглиев. Данное обстоятельство дает основание рассматривать эти волокна не только как ноцицепторы, но также как "иммуноцепторы" или "иммуносенсоры" [17]. Кроме того рецепторы, распознающие ИЛ-1, обнаружены и на сенсорных нейронах блуждающего нерва. Экспериментальная ваготомия значительно снижает уровень активации нейронов в проекционных зонах блуждающего нерва, структурах мозгового ствола, гипоталамуса и лимбической области при периферическом введении ИЛ-1 или липополисахарида, используемого в качестве его индуктора. При этом устраняются и характерные проявления депрессии и болезненного поведения экспериментальных животных [18, 19]. Эти данные служат основанием предполагать, что ИЛ-1 может непосредственно активировать не только соматические ноцицептивные но и вагусные афференты (рис. 2).

Рис. 2 Принципиальная схема формирования системного регуляторного континуума НЭИВ, обеспечивающего сочетанный контроль боли и иммунитета при стимуляции кожной ПНЭИС.

Обозначения: АФНП – афферентные нервные проводники, ГТ – гипоталамус, КБПМ – кора больших полушарий мозга, КиЛ – кровь и лимфа, МЯВ – моторное ядро вагуса, Т – таламус, ЦВО – цинтрумвентрикулярные органы, ЭМС – эндотелий мозговых сосудов, ЯСТ – ядро солитарного тракта.

Таким образом, основным путём передачи информации от ПНЭИС в центральные структуры обеспечения НЭИВ является нервный. Возникающая под действием ИЛ-1, а возможно и других цитокинов, импульсация периферических нервных волокон по соответствующим афферентным путям поступает в спинальные и супраспинальные нервные центры. Это приводит к выделению глиальными клетками собственных - уже внутримозговых цитокинов аналогичных продуцируемым в ПНЭИС. Как в нейронах, так и глиальной ткани выявлены гены, экспрессирующие рецепторы и целый ряд соответствующих им регуляторных цитокинов. Различные типы глиальных клеток по отношению к нейронам выполняют те же функции, что и тканевые клеточные элементы микроокружения ПАНВ.

Ограничения гуморального пути обусловлены тем, что цитокины действуют преимущественно на ближайшее клеточное окружение и быстро разрушаются ферментативными системами крови. Однако возможность их гуморального транспорта в паренхиму мозга, особенно от близко расположенных ПНЭИС, не исключается. Она возможна вследствие отсутствия гематоэнцефалического барьера в области циркумвентрикулярных органов, в частности тех, которые участвуют в центральных НЭИВ – эпиталамус, эпифиз, гипоталамус, срединное возвышение, нейрогипофиз. Вероятно, афферентная импульсация, адресованная к различным структурам мозга, сенсибилизирует их элементы к действию позже приходящих гуморальных сигналов. Таким образом, в центральных структурах обеспечения НЭИВ воспроизводится тот же принципиальный механизм баланса взаимных сенситизирующих – десенситизирующих влияний нервной и иммунной системы, что и в ПНЭИС.

Вовлечение в этот процесс гипоталамо-гипофизарной системы модулирует продукцию и выделение рилизинговых гормонов, а, следовательно, деятельность всей эндокринной системы. Гормоны эндокринных желёз в свою очередь оказывают модулирующее действие на центральные и периферические органы иммунной системы и ПНЭИС. Таким образом, НЭИВ участвуют в обеспечении всех функций организма. Врожденные и приобретенные особенности системы НЭИВ определяют тип индивидуальной стратегии адаптации организма и разнообразие ее проявлений в норме и патологии. В сфере её управления находятся вегетативные, психоэмоциональные и поведенческие компоненты формирования общей реакции организма на действие стрессогенных и патогенных факторов. Её индивидуальные особенности определяют исход стресса, предрасположенность к развитию той или иной нозологической формы, особенности течения основного и сопутствующих заболеваний и выбор адекватных персонифицированных подходов к реабилитации [20].

Точки акупунктуры представляют собой локусы наиболее концентрированного представительства элементов кожной ПНЭИС. Они характеризуются повышенной плотностью распределения периферических нервных волокон, густой периваскулярной сетью, обилием рыхлой соединительной ткани и тесными контактами всех этих элементов между собой. Эти особенности обеспечивают их "специализацию" в качестве периферических систем восприятия ноцицептивной и иммунологической информации. Иглоукалывание и прижигание являются ограниченными по локализации, силе и продолжительности действия ноцицептивными факторами. В общем виде их саногетические эффекты можно объяснить гомеопатическим принципом «подобное – подобным». Однако в современной рефлексотерапии всё чаще используются неинвазивные низкоэнергетические факторы, которые на субъективном уровне не распознаются как ноцицептивные. Годятся ли все приведенные выше построения для объяснения механизмов их саногенетического действия?

С физической точки зрения организм человека представляет собой сложную конфигурацию множества элементов с различными электромагнитными свойствами. В основе биохимических процессов лежат фотонно-квантовые взаимодействия, любой физиологический процесс сопровождается генерацией электромагнитных колебаний. Концепция интегрального регуляторного континуума, включающего каскады всех форм и видов, происходящих в организме физико-химических реакций [21], даёт утвердительный ответ на сформулированный в конце предыдущего абзаца вопрос. Стимуляция акупунктурных точек, адресующаяся не только к системе сопряжённой регуляции ноцицепции и иммунитета, но и к эволюционно ещё более древней функциональной системе электромагнитного гомеостаза, в общем виде объясняет механизм саногенетического действия неинвазивных факторов малой и сверхмалой энергии.

Таким образом, рефлекторная нейроиммуномодуляция может применяться как в виде классических методов иглоукалывания и прижигания, так и неинвазивных низкоэнергетических воздействий (низкочастотная электромагнитная зональная рефлексотерапия, лазеропунктура и др.). В отличие от введения лекарственных иммуномодулирующих средств действие рефлекторной нейроиммуномодуляции осуществляется с включением не только гуморальных, но и нервных механизмов. Дальнейшие исследования в области рефлекторной нейроиммуномодуляции перспективны в плане разработки новых комплексных профилактических, терапевтических и реабилитационных технологий.